A vizsgát március 22-én kezdtem a gyakorlati résszel, második vizsgázóként. Fázis 1 klinikai vizsgálat protokollját kellett összeállítani mindegyik vizsgázónak. A vizsga a protokoll megbeszélése volt. A GCP-t kell ismerni, semmilyen meglepőt nem kérdeztek.

 Március 24-én öt vizsgázóból elsőként kezdtem a szakvizsgán. Az alapszakmám, és napi tevékenységem alapján kérdeztek. A farmakológiai kérdések a klinikai tevékenységhez kapcsolódtak- nem voltak meglepőek. Szakmai-etikai kérdések tették ki a vizsga kb. 2/3-ad részét. A 35-ös és 235-ös rendeletek alapos ismerete mellett semmilyen meglepőt nem kérdeztek. A vizsgáztatók partnerként kezeltek. Kiválóan megfeleltem.

Tanulság

Az elektronikus cuccok verik a papírt. A beszerzett 3 könyv (találomra vettem, mindegyik hasznos volt a maga módján)  a "papírság" miatt* tele volt elavult információval. Az interneten bárhová kattintottam, meg tudtam szerezni mindent, azonnal, frissen.A Wikipédiának** 10000 Ft-t adakoztam. Pontosan, gyorsan eljutottam a keresett infóhoz, megkaptam a hivatkozásokat, ha szükségem volt rájuk. Egy olcsó tábla PC és egy e-könyv kell (szakkönyveknek), mobilnettel***...

(*) A nyomdai procedúrák,  szerkesztett, sokszerzősség stb. miatt egy könyv kiadása több, mint egy évet is csúszhat. A klinikai vizsgálati (pl. törvényi) környezet, az új tudományos információ egy fél év alatt is jelentősen tud változni.

(**) Sok tanár nem szereti a Wikipédiát. Orvosi információk tekintetében meglepően bőséges és alapos. A Wikipédia filozófiája pedig jól fekszik az egzakt tudományoknak, amint újdonság van, a cikk frissíthető. Ezzel a papíralapú kézikönyvek nem tudnak versenyezni.

(***) A tanulási folyamatot lassította, hogy váltogatni kellett a blog (=jegyzet), a különböző honlapok (=kereszthivatkozások), a szakkönyvek (=papír), és az ismerős protokollok(=papír) között. Egy táblagépen/netbookon lehet futtatni a jegyzetet, és a párhuzamosan használt e-könyvön lehet tárolni a protokollokat és elektronikusan elérhető szakkönyveket.

 A rendelet:

 www.complex.hu/jr/gen/hjegy_doc.cgi

Az (...) emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata (...) engedályezési eljárásának szabályairól

2. cím

23: A klinikai vizsgálatot az OGYI engedélyezi (+ szakhatósági állásfoglalás alapján)

24.

(1)Az etikai bizottság szakhatósági állásfoglalásában érkékeli a vizsgálatot (protokoll, haszon-kockázat, szakmai alkalmasságok)

(2)Külön jogszabályban meghatározott összetételben dönt a biokevivalenciáról, IV fázisú vizsgálatokról és lényeges módosításokról (=quorum)

(3)Kiskorúak bevonásakor  Eütv 159, 4,6 és PTK 1959 IV TV 17 (1)

(5) Multicentrikus vizsgálatok során figyelembe veszi az EU egyéb országaiban kapott jóváhagyásokat

(6) előzetes szakhatósági állásfoglalás kérhető (90 napig felhasználható)

25. Immunológiai készítmények esetén az ETT mellett az Országos Epidemiológiai Központot is bevonják az engedélyezés során

Módosítás

27. lényeges tartalmi módosítás kell ha az alanyok biztonságát érinti, az eredmények értékelése változhat, az IB-t érinti vagy ICF módosítás kell

Egészségügyi Minisztérium rendelete

Jogforrása:

• 1997/154 törvény (Eü. törvény) 247 §. 2 bekezdésének o, pontja (az eü miniszter alkosson redeletet a klinikai kutatásról)
• 1998/25 törvény (Gyógyszertörvény) 24 § 2 bekezdés d pontja (az eü miniszter alakítsa ki a klin. vizsgálatok dokumentációjának, etikai bizottságok összetételének, hatósági ellenőrzésének a módjait)
• 1997 április 4-i Oviedói Egyezmény (vizsgálati alanyok védelme)
• 1998 január 12-i Párizsi Kiegészítése az Oviedói Egyezménynek (klónozás tilalma)

Alkalmazási területe:

• Az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítményekkel folytatott orvostudományi kutatás
• NEM a 35-ös rendelet szabályozza a beavatkozással nem járó vizsgálatokat (non-interventional trial)!

A klinikai vizsgálatokat a helyes klinikai gyakorlat elvei szerint és a Helsinki nyilatkozattal összhangban kell végezni. A vonatkozó Európai Uniós rendeleteket és irányelveket is be kell tartani.

Definíciók

 A vizsgálati alanyokat a vizsgálat alatt védeni kell.

A vizsgálati alanyokat tájékoztatni kell a vizsgálatról és írásos beleegyezésüket kell kérni.

 Amennyiben genetikai mintavétel is történik, erről a vizsgálat alanyát külön tájékoztatni kell. A mintavételt külön is visszautasíthatja. A tájékoztatást és beleegyezést külön dokumentumban kell rögzíteni.

Kiskorúakon végzett klinikai vizsgálatot csak az Eütv, és a 35-ös rendeletben meghatározott feltételek mellett lehet végezni.

Cselekvőképtelen nagykorúakon csak az Eütv és a 35-ös rendeletben meghatározott feltételek mellett lehet végezni.

Hatósági(OGYI) engedélyezés feltételei, menete, ellenőrzése.

Nemkívánatos /és súlyos mellékhatások jelentése.

A vizsgálat befejeztét jelenteni kell 90 napon belül az EMEA honlapjáról letölthető adatlapon az OGYI-nak. Az OGYI továbbítja a jelentést az ETT-nek.

A vizsgálati dokumentációt meg kell őrizni legalább 5 évig.

 A rendelet az Európai Unió irányelveinek való megfelelést szolgálja

Az a személy, akin a vizsgálati készítményt alkalmazzák, vagy kontrollszemélyként vesz részt a vizsgálatban.

A vizsgálat

• célját,
• elrendezését,
• módszertanát, 
• statisztikai megfontolásait és
• megszervezését tartalmazza.

Tartalmazza a

• beválasztási és kizárási kritériumokat,
• monitorozási,
• publikálási elveket,
• egymást követő változatok módosításait, változatait.

Klinikai és nem klinikai adatok összefoglalója az adott vizsgálati készítményről.

Olyan adatok összefoglalója amelyek jelentőséggel bír(hat)nak a vizsgálat során. 

A vizsgálók számára az előnyök-kockázatok megítélését segíti.

Legalább évente frissíteni kell.

Ha egy vizsgálati helyszínen több vizsgáló dolgozik, a vizsgálói csoport felelős vezetője.

Orvos, vagy fogorvos, akinek a feladata a vizsgálat elvégzése. (A vizsgálati helyen.)

A megbízó-szponzor az, aki a klinikai vizsgálatot kezdeményezi, vezeti és finanszírozza. Lehet természetes és jogi személy is. Egy vizsgáló is lehet megbízó.

A vizsgálatban használt aktív hatóanyag, vagy placebo. Az összehasonlító készítménynek lehet forgalombahozatali engedélye. A vizsgálati készítménynek is lehet forgalombahozatali engedélye- amikor vizsgálati készítményként szerepel, más dózist, más indikációt néznek.

A vizsgálati terv azonos, de több helyszínen végzi több vizsgálatvezető. A 35-ös rendelet szerint EU, vagy EGK-szerződött államok lehetnek a helyszínek. A valóságban bárhol lehetnek vizsgálati helyszínek.

Klinikai vizsgálat

Multicentrikus klinikai vizsgálat

Vizsgálati készítmény

Megbízó (Sponsor)

Vizsgáló (Investigator)

Vizsgálatvezető (Principal Investigator)

Vizsgáló részére összeállított ismertető (Investigator Brochure)

Vizsgálati terv (Protocol- Protokoll)

Vizsgálati alany (Subject)

Beleegyező nyilatkozat (Informed consent)

Toborzás

Nemkívánatos esemény (Adverse Event)

Mellékhatás (Adverse Reaction)

Súlyos mellékhatás, vagy súlyos nemkívánatos esemény (Serious Adverse Reaction/ Serious Adverse Event)

Nem várt mellékhatás (Unexpected Adverse Reaction)

Egyenértékűségi vizsgálat (Equivalence Study)

Gyanított, nem várt mellékhatás (Suspected, Unexpected Adverse Reaction-SUSAR)

I fázisú vizsgálat

II fázisú vizsgálat

III fázisú vizsgálat

IV fázisú vizsgálat

A vizsgálati törzsdossziénak (Trial Master File) tartalmazni kell minden adatot, ami a vizsgálat lefolytatásának ellenőrzését és az adatok minőségének ellenőrzését lehetővé teszi.  Világosan látszania kell, hogy a vizsgálók betartották a GCP irányelveit. A TMF szolgál alapul az auditoknak, inspekcióknak.

Legalább 5 éven át megg kell őrizni, úgy, hogy könnyen meg lehessen találni. Az archivált TMF hozzáférési jogait írásban kell rögzíteni.

Ha változik a tulajdonosa az archívumnak, akkor nyilatkoznia kell, hogy a megadott ideig folytatja az archiválást.

Úgy kell archiválni, hogy az archiválási periódus végéig olvashatók maradjanak a dokumentumok.

Suspected, Unexpected Serious Adverse Reaction. Feltételezett, nem vár súlyos mellékhatás. Bármilyen nemkívánatos orvosi esemény lehet egy gyógyszervizsgálat alatt, nincs szükségszerűen oksági összefüggésben a kezeléssel.

Azok a SUSAR-ok, amelyek oksági összefüggésbe hozhatók a kezeléssel (tesztelt/kontroll készítménnyel) az adott vizsgálaton belül, sürgősséggel jelentendők

• a hatóságnak,
• etikának,
• az EMEÁ-nak
• és a többi vizsgálónak.

ha vizsgálaton kívül jut tudomására SUSAR, akkor 15 napon belül jelenteni a hatóságnak, EMEÁnak.

ha más vizsgálatban, de egy adott vizsgálaton kívül fordul elő SUSAR, sürgősséggel jelentendő.

Ha a megbízó egy olyan gyógyszernél értesül SUSAR-ról, ahol nem ő a forgalomba hozatali engedély jogosultja (pl. komparátor egy konkurrensé), jelenteni kell.

22. §

(5) Az OGYI nyilvántartást vezet az egyes vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tudomására jutott SUSAR-ról. Nem kereskedelmi vizsgálatok esetén az OGYI, egyéb vizsgálatok esetén a megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban a tudomására jutott SUSAR-t haladéktalanul, de legfeljebb az (1) és (2) bekezdésekben meghatározott határidőn belül az EMEA-nak jelent.

22. §

(Definíció)

d) nem kereskedelmi vizsgálat (non-commercial clinical trial): nem kereskedelmi jellegű vizsgálat, amelyet a gyógyszeripartól független kutatók folytatnak le a gyógyszeripar részvétele nélkül, azzal, hogy nem minősül gyógyszeripari részvételnek, ha a forgalomba hozatali engedély jogosultja gyógyszerként forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező vizsgálati készítményt térítésmentesen bocsát a vizsgáló rendelkezésére, de a vizsgálatban más módon nem vesz részt és azt más módon nem támogatja.

25. §

(3) A nem kereskedelmi vizsgálatok tekintetében ezen cím rendelkezéseit azzal az eltéréssel kell alkalmazni, hogy ezekhez a vizsgálatokhoz az engedélyező felé - legalább a vizsgálat indokoltságát, a bevonni kívánt alanyok számát, a vizsgálat tervezett idejét és a toborzás módszereit tartalmazó - egyszerűsített vizsgálati tervet kell benyújtani.

Olyan vizsgálat, ahol a kutató független a gyógyszeripartól. A gyógyszergyártó térítésmentesen biztosíthatja a kutatáshoz a gyógyszert- ez még nem minősül gyógyszeripari részvételnek.

• A szponzor itt nonprofit intézmény, egyetem, kórház, v. magánszemély lehet.
• Az adatok tulajdonosa a szponzor (a fentiek). Az adatokat nem lehet eladni harmadik személynek.
• A szponzor (szokványosan) tervez, szervez, adatrögzítést és jelentést felügyel.
• A klinikai vizsgálat nem lehet része egy fejlesztési programnak, forgalombahozatali engedély kérelmezéséhez nem használható
• Az OGYI felé egyszerűsített protokollt kell beadni, minta az OGYI honlapján

A beadandó dokumentumok ellenőrző listája az OGYI honlapján olvasható.

A jogi hátteret-az általános kutatási jogszabályokon túl-speciálisan a 235/2009 Korm. rendelet és a 35/2005-ös Eü. Min. rendelet tartalmazza.

 A vizsgálati alany  egészségi állapotában bekövetkező kedvezőtlen változás, amely NINCS szükségszerűen oki összefüggésben az alkalmazott kezeléssel.

 Nemkívánatos események jelentése

• A vizsgáló minden súlyos, nemkívánatos eseményről haladéktalanul, majd írásban értesíti az IKEB-et és a szponzort. (Kivéve, ami a protokoll szerint nem jelent azonnal)
• A protokoll szerinti kiemelten fontos nemkívánatos eseményeket, laboreltéréseket a protokollban megadott idő szerint kell jelenteni a szponzornak.
• Ha halált jelent, minden tájékoztatást meg kell adni kérésre az IKEB-nek v. a szponzornak.
• A szponzor részletes nyilvántartást vezet minden nemkívánatos eseményről melyet vizsgáló jelent. Ezt kérésre EU-n belül a hatóságok rendelkezésére bocsátja (ahol ugyanaz a klin. vizsgálat folyik).

Súlyos, mellékhatások jelentése

A megbízó köteles haladéktalanul, de legalább 7 napon belül jelenteni minden halálos, vagy életveszélyes SUSARt az EMEA EudraVigilance adatbázisába.

Minden magyar SUSAR jelentendő 7 napon belül elektronikusan az OGYI-nak, ETT-nek, és az EMEÁ-nak. 8 napon belül a további információt is jelenteni kell, amit utánkövetés során nyertek.

Egyéb SUSAR-okat 15 napon belül kell jelenteni a magyar hatóságnak, , ETT-nek, EMEÁ-nak.

SUSAR-ok hathavi listás jelentési kötelezettsége van a szponzornak az OGYI, ETT, vizsgálók felé.

SUSAR-ok éves listás jelentési kötelezettsége, vizsgálati alanyok biztonsági jelentése van a szponzornak az OGYI, ETT és EMEA felé.

OGYI nyilvántartja a SUSAR-okat.

Minden olyan új információ, vagy új esemény esetén, ami a betegek biztonságát veszélyezteti, sürgős intézkedéseket kell tenni, és 24 órán belül írásban kell tájékoztatni az OGYI-t és ETT-t.

 (6) A kutatási tervet az egészségügyi intézmény vezetője, egyéb egészségügyi szolgáltató esetében a területileg illetékes fővárosi, megyei fekvőbeteg-gyógyintézet vezetője - a népjóléti miniszter rendeletében meghatározott - erre a célra létrehozott független, orvos, jogász, teológus, etikus és pszichológus szakemberekből álló bizottság által készített szakmai-etikai vélemény birtokában, az abban foglalt feltételeknek megfelelően engedélyezi. A bizottság elutasító véleménye esetén az egészségügyi intézmény vezetője az ETT-hez fordulhat a vélemény felülvizsgálata érdekében.

 Ha az egészségügyi szolgáltató (vizsgáló centrum) nem egészségügyi intézmény, akkor annak az intézménynek az IKEB-jéhez tartozik, ahová sürgősségi ellátás szerint tartozna.

Az IKEB feladata a vizsgálatba bevont betegek jogainak és biztonságának védelme.

 Előzetes feltételek

·                 A  megbízó (szponzor) felelős a vizsgálatért, akkor is ha CRO-t, vagy más személyt bízott meg. EU-n kívüli szponzornak legyen EU-n belüli megbízottja.

·                 Szerződés köthető az engedély előtt, de az csak az engedély megszerzésétől érvényes.

·                 I. fázisú vizsgálatot csak minősített helyen lehet végezni. A minősítést kérni kell az OGYI-tól. 3 évente újra minősítenek.

  Engedélyezés, OGYI

• akkor adható engedély, ha a vizsgálatvezető és vizsgálóhely személyi és tárgyi feltételei megfelelőek, a rendelet 2. melléklete szerint
• a szponzor, ha megkapta az OGYI engedélyt, értesíti a kórházat, a vizsgálatvezetőt és az intézményi etikai bizottságot (IKEB-et), azaz elküldi az OGYI engedélyt. Az IKEB-nek elküldi a protokoll szinopszisát is, magyarul.
• Az OGYI, határozatával együtt az ETT szakmai-etikai szakhatósági állásfoglalását is elküldi a szponzornak.

Engedélyezés, ETT-KFEB

• Az ETT KFEB összetétele az Eütv 159 parag. 6 bekezdése szerinti.
• A szponzor az ETT KFEB-től 60 napon belül bármilyen vizsgálattal kapcsolatos szakmai-etikai kérdésére választ kaphat
• Az ETT KFEB 3 évig archiválja a beadott dokumentumokat

A vizsgálat ellenőrzése

• Az OGYI ellenőre gyógyszerész, v. orvos, GCP tanfolyammal rendelkezik. Nyilatkoznia kell, hogy milyen érdekeltségi kapcsolatban van az ellenőrzöttel.
• A vizsgálat alatt a szponzortól a vizsgálat alanyáig bárki (IKEB is) panasszal fordulhat az OGYI-hoz, ha megítélése szerint a vizsgálatot nem az engedély szerint folytatják. Az IKEB figyelmeztetheti a kórházat és a vizsgálatvezetőt, vagy szólhat az ETT KFEB-nek. Ha indokolt, a KFEB OGYI ellenőrzést kérhet.
• Az OGYI rendelkezésére kell bocsátani 1 munkanapon belül a vizsgálati készítményt, ha ellenőrzés alatt kérik. 

 2. számú melléklet a 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelethez

A klinikai vizsgálatok végzésének személyi és tárgyi feltételei

Feladatkörét tekintve az alábbi típusú vizsgálóhelyek különböztethetők meg:

I. Klinikai farmakológiai vizsgálóhely I. fázisú vizsgálathoz

II. Klinikai vizsgálóhely II. fázisú vizsgálathoz

III. Egyéb klinikai vizsgálóhely

I. Klinikai farmakológiai vizsgálóhely I. fázisú vizsgálathoz

A) Tárgyi feltételek:

A klinikai farmakológiai vizsgálóhely egyetemi klinikán, illetve kórházi osztályon, az intézményen belül intenzív terápiás osztályos háttérrel rendelkező - az aktív betegellátástól elkülönített - egység, melyhez rendelkezésére állnak az I. fázisú vizsgálathoz szükséges laboratóriumi eszközök és felszerelések.

Klinikai farmakológiai vizsgálóhelyen helyben kell biztosítani a külön jogszabályban, a központi ügyeletre előírt minimumfeltételek közül a gép-műszerparkra és egyéb eszközökre vonatkozó felszereltséget, kivéve a szülészeti egységcsomagot és a gépkocsit.

A klinikai vizsgálatra szolgáló ágyszámot a vizsgálóhely minősítéséről szóló határozatban kell meghatározni.

B) Személyi feltételek:

1. A klinikai farmakológiai vizsgálóhely vezetőjének rendelkeznie kell

a) valamely klinikai szakmából szakorvosi képesítéssel,

b) klinikai farmakológiai szakvizsgával.

2. A vizsgálónak rendelkeznie kell

a) valamely klinikai szakmából szakorvosi képesítéssel,

b) klinikai farmakológiai szakvizsgával, vagy a klinikai vizsgálat megkezdését megelőző öt évnél nem régebbi, egyetem által szervezett GCP tanfolyam sikeres elvégzéséről szóló igazolással.

3. A vizsgálatvezetőnek rendelkeznie kell klinikai farmakológiai szakvizsgával.

II. Klinikai vizsgálóhely II. fázisú vizsgálathoz

A) Tárgyi feltételek:

Egyetemi klinikán vagy kórházban lévő fekvőbeteg-osztály vagy szakambulancia, illetve egyéb szakorvosi rendelő, amely rendelkezik megfelelő diagnosztikai egységekkel, és amely megfelel az egészségügyi szolgáltató külön jogszabályban meghatározott személyi és tárgyi minimumfeltételeinek, valamint a tervezett vizsgálat elvégzéséhez szükséges eszközökkel, felszereltséggel is rendelkezik.

B) Személyi feltételek:

A vizsgálatvezetőnek rendelkeznie kell a vizsgálati készítmény tervezett felhasználásának megfelelő klinikai területről szakvizsgával, továbbá klinikai farmakológiai szakvizsgával, vagy öt évnél nem régebbi igazolással arról, hogy egyetem által szervezett GCP tanfolyamot végzett. Ha a vizsgálatba beválasztandók között kiskorúak is vannak, a vizsgálók között gyermekgyógyász szakorvosnak is kell lenni.

III. Klinikai vizsgálóhely egyéb klinikai vizsgálathoz

1. Egyéb klinikai vizsgálat végezhető a II. A) pontban meghatározott tárgyi feltételek megléte esetén, továbbá háziorvosi, házi gyermekorvosi rendelőben.

2. A vizsgálatvezetőnek rendelkeznie kell öt évnél nem régebbi igazolással arról, hogy egyetem által szervezett GCP tanfolyamot végzett.

 Előzetes feltételek

• A  megbízó (szponzor) felelős a vizsgálatért, akkor is ha CRO-t, vagy más személyt bízott meg. EU-n kívüli szponzornak legyen EU-n belüli megbízottja.
• Szerződés köthető az engedély előtt, de az csak az engedély megszerzésétől érvényes.
• I. fázisú vizsgálatot csak minősített helyen lehet végezni. A minősítést kérni kell az OGYI-tól. 3 évente újra minősítenek.

  Engedélyezés

akkor adható engedély, ha a vizsgálatvezető és vizsgálóhely személyi és tárgyi feltételei megfelelőek

a szponzor, ha megkapta az OGYI engedélyt, értesíti a kórházat, a vizsgálatvezetőt és az intézményi etikai bizottságot (IKEB-et), azaz elküldi az OGYI engedélyt. Az IKEB-nek elküldi a protokoll szinopszisát is, magyarul.